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LOXO-101 1223403-58-4

Breve descrizione:

Nome dell'API	Indicazione	Innovatore	Data di scadenza del brevetto (Stati Uniti)
LOXO-101 1223403-58-4	Farmaco oncologico	Loxo Oncology	21 ottobre 2029

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DETTAGLI DEL PRODOTTO

sfondo

IC50: intervallo nanomolare basso per l'inibizione di tutti i membri della famiglia TRK

LOXO-101 è un inibitore delle chinasi del recettore della tropomiosina (TRK).

La famiglia TRK dei recettori delle neurotrofine e dei loro ligandi delle neurotrofine regolano la crescita, la differenziazione e la sopravvivenza dei neuroni.

In vitro: in uno studio precedente, LOXO-101 è stato valutato per l'inibizione dell'enzima chinasi fuori target contro un pannello di chinasi non TRK a una concentrazione di 1.000 nM e concentrazioni di ATP intorno al Km. I risultati hanno mostrato che LOXO-101 aveva un'inibizione superiore al 50% per una sola chinasi non TRK, che era TNK2 con IC50 di 576 nM. Inoltre, non c'erano né inibizioni hERG rilevanti né osservazione prolungata del QT [1].

In vivo: uno studio su animali ha scoperto che LOXO-101 era in grado di inibire la crescita del tumore in vivo. I topi nudi atimici iniettati con cellule KM12 sono stati trattati oralmente con LOXO-101 giornalmente per 2 settimane ed è stata osservata un'inibizione del tumore dose-dipendente, indicando la capacità di LOXO-101 di inibire la crescita del tumore in vivo [1].

Studio clinico: nel 2014 è stato condotto uno studio multicentrico di fase I per l'aumento della dose in pazienti con tumori solidi avanzati (ClinicalTrials.gov n. NCT02122913) per valutare la sicurezza e la PK di LOXO-101. Ai pazienti viene somministrata una o due volte al giorno per 28 giorni di somministrazione continua in coorti crescenti. I dati preliminari di farmacocinetica e di sicurezza indicano che i livelli plasmatici liberi di LOXO-101 sono a concentrazioni biologicamente rilevanti per inibire gli oncogeni TRK. In questo studio, il primo e unico paziente ha mostrato la fusione TRK e la rapida regressione clinica del tumore osservata con il trattamento di LOXO-101 [1].

Riferimento:
[1] Doebele RC et al. Una fusione NTRK oncogenica in un paziente con sarcoma dei tessuti molli con risposta all'inibitore della chinasi correlato alla tropomiosina LOXO-101. Cancer Discov 2015 ottobre; 5 (10): 1049-57.

Descrizione

Larotrectinib (LOXO-101) è un inibitore selettivo orale competitivo ATP dei recettori della famiglia delle chinasi correlate alla tropomiosina (TRK), con concentrazioni inibitorie del 50% a basso nanomolare contro tutte e tre le isoforme (TRKA, B e C).

Test clinico

Numero NCT	Sponsor	Condizione	Data d'inizio	Fase
NCT03025360	Bayer	Tumori che ospitano NTRK Fusion
NCT02637687	Bayer	Tumori solidi che ospitano NTRK Fusion	16 dicembre 2015	Fase 1 \| Fase 2
NCT02122913	Bayer	Tumori solidi che ospitano NTRK Fusion	4 maggio 2014	Fase 1
NCT03213704	National Cancer Institute (NCI)	Neoplasma solido maligno avanzato \| Ependimoma ricorrente \| Sarcoma dell'Ewing ricorrente + Tumore neuroectodermico primitivo periferico \| Glioma ricorrente \| Epatoblastoma ricorrente \| Istiocitosi a cellule di Langerhans ricorrente \| Tumore a cellule germinali maligno ricorrente \| Neoplasia maligna ricorrente \| Glioma solido ricorrente \| Glioma maligno ricorrente \| Linfoma non Hodgkin \| Osteosarcoma ricorrente \| Tumore rabdoide ricorrente \| Rabdomiosarcoma ricorrente \| Sarcoma ricorrente dei tessuti molli \| Ependimoma refrattario \| Sarcoma refrattario dell'occhio + Tumore neuroectodermico primitivo periferico \| Glioma refrattario refrattario \| Epatobloma a cellule germinali refrattarie \| Epatobloma refrattario delle cellule tumorali \| Glioma maligno \| Neoplasma solido maligno refrattario \| Neuroblastoma refrattario \| Linfoma non-Hodgkin refrattario \| Osteosarcoma refrattario \| Neoplasia refrattaria del sistema nervoso centrale primario \| Tumore rabdoide refrattario \| Rabdomiosarcoma refrattario \| Tumore di Wilms	24 luglio 2017	Fase 2
NCT02465060	National Cancer Institute (NCI)	Neoplasia solida maligna avanzata \| Carcinoma della vescica \| Carcinoma della mammella \| Carcinoma cervicale \| Carcinoma del colon \| Carcinoma del colon-retto \| Carcinoma dell'endometrio \| Carcinoma esofageo \| Carcinoma gastrico \| Glioma \| Carcinoma della testa e del collo \| Carcinoma del rene \| Carcinoma del dotto biliare intraepatico \| Carcinoma del fegato e delle vie biliari \| \| Neoplasma uterino maligno \| Melanoma \| Carcinoma ovarico \| Carcinoma pancreatico \| Mieloma plasmacellulare \| Carcinoma della prostata \| Carcinoma rettale \| Carcinoma della vescica ricorrente \| Carcinoma mammario ricorrente \| Carcinoma cervicale ricorrente \| Carcinoma del colon ricorrente \| Carcinoma gastrico ricorrente \| Carcinoma gastrico ricorrente \| \| Glioma ricorrente \| Carcinoma ricorrente della testa e del collo \| Carcinoma epatico ricorrente \| Carcinoma polmonare ricorrente \| Linfoma ricorrente \| Neoplasma solido maligno ricorrente \| Melanoma ricorrente \| Carcinoma ovarico ricorrente \| Carcinoma pancreatico ricorrente \| Mieloma plasmacellulare ricorrente \| Carcinoma prostatico ricorrente \| Carcinoma ricorrente della prostata \| Carcinoma cutaneo ricorrente \| Ghiandola tiroidea ricorrente Carcinoma \| Cancro ricorrente del corpo uterino \| Linfoma refrattario \| Neoplasma solido maligno refrattario \| Mieloma plasmacellulare refrattario \| Carcinoma della pelle \| Carcinoma della ghiandola tiroidea \| Cancro del corpo uterino	12 agosto 2015	Fase 2
NCT03834961	Gruppo di oncologia infantile \| National Cancer Institute (NCI)	Neoplasia del sistema nervoso centrale \| Fibrosarcoma infantile \| Leucemia acuta ricorrente \| Leucemia acuta refrattaria \| Neoplasma solido	18 settembre 2019	Fase 2
NCT04142437	Bayer	Tumore solido localmente avanzato o metastatico che ospita una fusione genica NTRK	3 aprile 2020
NCT03155620	National Cancer Institute (NCI)	Neoplasia solida maligna avanzata \| Linfoma non Hodgkin di stadio III di Ann Arbor \| Linfoma non Hodgkin di stadio IV di Ann Arbor \| Sarcoma istiocitico \| Xantogranuloma giovanile \| Istiocitosi a cellule di Langerhans \| Glioma maligno \| Rabdomiosarcoma ricorrente infantile \| Ecomi ricorrenti \| Sarcomi ricorrenti \| Epatoblastoma ricorrente \| Istiocitosi a cellule di Langerhans ricorrente \| Tumore a cellule germinali maligno ricorrente \| Neoplasma solido maligno ricorrente \| Medulloblastoma ricorrente \| Neuroblastoma ricorrente \| Linfoma non-Hodgkin ricorrente \| Osteosarcoma ricorrente ricorrente \| Tumore nervoso periferico primitivo ricorrente \| Tumore periferico periferico ricorrente del sistema nervoso \| \| Sarcoma ricorrente dei tessuti molli \| Sarcoma refrattario di Ewing \| Glioma refrattario \| Epatoblastoma refrattario \| Istiocitosi a cellule di Langerhans refrattaria \| Tumore a cellule germinali maligno refrattario \| Neoplasma solido maligno refrattario \| Medulloblastoma refrattario \| Neuroblastoma refrattario \| Linfosoma refrattario non Hodgakin \| Tumore neuroectodermico primitivo periferico \| Neoplasia refrattaria del sistema nervoso centrale primario \| Tumore rabdoide refrattario \| Rabdomiosarcoma refrattario \| Tumore rabdoide \| Stadio III Osteosarcoma AJCC v7 \| Stadio III Sarcoma dei tessuti molli AJCC v7 \| Stadio IV Sarcoma AJCC v7 \| Stadio IV Sarcoma AJC \| Stadio IVA Osteosarcoma AJCC v7 \| Stadio IVB Osteosarcoma AJCC v7 \| Tumore di Wilms	24 luglio 2017	Fase 2