Sfondo

Ezetimibe è un potente e nuovo inibitore dell'assorbimento del colesterolo [1].

Il colesterolo è una molecola lipidica ed è necessario per costruire e mantenere l'integrità strutturale e la fluidità delle membrane.Inoltre, funge da precursore della vitamina D, degli acidi biliari e degli ormoni steroidei.

Nelle cellule Caco-2 differenziate incubate con un carotenoide (1 μM), l'ezetimibe (10 mg/L) ha inibito il trasporto dei carotenoidi con un'inibizione del 50% per ɑ-carotene e β-carotene.Inoltre, ha inibito il trasporto di β-criptoxantina, licopene e luteina:zeaxantina (1:1).Allo stesso tempo, ezetimibe ha inibito il trasporto del colesterolo del 31%.Ezetimibe ha diminuito l'espressione dei recettori di superficie SR-BI, trasportatore della cassetta di legame dell'ATP, sottofamiglia A (ABCA1), proteina Niemann-Pick tipo C1 Like 1 (NPC1L1) e recettore dell'acido retinoide (RAR)γ, proteine ​​leganti gli elementi regolatori degli steroli SREBP -1 e SREBP-2 e recettore X del fegato (LXR)β [3].

Nei topi knockout per l'apolipoproteina E (apoE-/-), l'ezetimibe (3 mg/kg) ha inibito l'assorbimento del colesterolo del 90%.Ezetimibe riduce il colesterolo plasmatico, aumenta i livelli di HDL e inibisce la progressione dell'aterosclerosi [1].Negli studi di fase III sull'uomo, Ezetimibe (10 mg) ha ridotto significativamente i livelli di colesterolo LDL, colesterolo totale e trigliceridi e ha aumentato il livello di colesterolo HDL [2].

Riferimenti:
[1].Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L, et al.Ezetimibe, un potente inibitore dell'assorbimento del colesterolo, inibisce lo sviluppo dell'aterosclerosi nei topi knockout per l'ApoE.Trombo arteriosclero Vasc Biol, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2].Clader JW.La scoperta di ezetimibe: una vista dall'esterno del recettore.J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3].Durante A, Dawson HD, Harrison EH.Il trasporto dei carotenoidi è diminuito e l'espressione dei trasportatori lipidici SR-BI, NPC1L1 e ABCA1 è sottoregolata nelle cellule Caco-2 trattate con ezetimibe.J Nutr, 2005, 135(10): 2305-2312.

Descrizione

Ezetimibe (SCH 58235) è un potente inibitore dell'assorbimento del colesterolo.Ezetimibe è un inibitore Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1) ed è un potente attivatore di Nrf2.

In vitro

Ezetimibe (Eze) agisce come un potente attivatore di Nrf2 senza causare citotossicità.Ezetimibe migliora la transattivazione di Nrf2, come rivelato da un test reporter della luciferasi.Ezetimibe sovraregola anche i geni bersaglio Nrf2, inclusi GSTA1, eme ossigenasi-1 (HO-1) e Nqo-1 nelle cellule Hepa1c1c7 e MEF.Ezetimibe sovraregola i geni bersaglio Nrf2 nelle cellule Nrf2+/+ MEF, mentre questa induzione è totalmente bloccata nelle cellule Nrf2-/- MEF.Presi insieme, Ezetimibe agisce come un nuovo induttore di Nrf2 in modo indipendente dai ROS[1].Gli epatociti umani huh7 sono pretrattati con Ezetimibe (10μM, 1 h) e incubato con acido palmitico (PA, 0,5 mM, 24 h) per indurre la steatosi epatica.Il trattamento con ezetimibe attenua significativamente i livelli di trigliceridi (TG) aumentati di PA, il che è coerente con il nostro studio sugli animali.Il trattamento con PA ha comportato una diminuzione di circa il 20% dell'espressione dell'mRNA di ATG5, ATG6 e ATG7, che era stata aumentata dal trattamento con Ezetimibe.Inoltre, il trattamento con Ezetimibe ha aumentato significativamente la riduzione indotta da PA nell'abbondanza di proteine ​​LC3[2].

MCE non ha confermato in modo indipendente l'accuratezza di questi metodi.Sono solo di riferimento.

La somministrazione di Ezetimibe (Eze) riduce il peso del fegato dei topi alimentati con la dieta carente di metionina e colina (MCD).Ciò è coerente con gli effetti benefici di Ezetimibe sulla steatosi epatica.L'istologia epatica mostra pronunciate goccioline di grasso macrovescicolare multiple nei topi che seguono la dieta MCD, ma il trattamento con Ezetimibe riduce notevolmente il numero e le dimensioni di quelle goccioline.Inoltre, la fibrosi epatica nei topi alimentati con la dieta MCD è significativamente attenuata da Ezetimibe[1].I livelli di lipidi nel sangue e nel fegato inclusi TG, acidi grassi liberi (FFA) e colesterolo totale (TC) sono significativamente ridotti nei ratti OLETF trattati con Ezetimibe.Inoltre, i ratti OLETF mostrano livelli sierici più elevati di glucosio, insulina, HOMA-IR, TG, FFA e TC rispetto agli animali LETF, che sono significativamente ridotti da Ezetimibe.Inoltre, l'analisi istologica ha indicato che i ratti di controllo OLETF hanno mostrato goccioline lipidiche più grandi negli epatociti rispetto ai controlli LETO di pari età, che sono attenuate dalla somministrazione di Ezetimibe[2].

Conservazione

Struttura chimica