Sfondo

Apixaban è un inibitore altamente selettivo e reversibile del fattore Xa con valori Ki di 0,08 nM e 0,17 nM rispettivamente nell'uomo e nel coniglio[1].

Il fattore X, noto anche con l'omonimo fattore Stuart-Prower, è un enzima della cascata della coagulazione. Il fattore X viene attivato, per idrolisi, in fattore Xa da entrambi i fattori IX. Il fattore Xa è la forma attivata del fattore della coagulazione trombochinasi. L'inibizione del fattore Xa potrebbe offrire un metodo alternativo per l'anticoagulazione. Gli inibitori diretti del Xa sono anticoagulanti popolari [2].

In vitro: Apixaban ha mostrato un alto grado di potenza, selettività ed efficacia sul fattore Xa con Ki di 0,08 nM e 0,17 nM rispettivamente per il fattore Xa umano e il fattore Xa di coniglio [1]. Apixaban ha prolungato i tempi di coagulazione del plasma umano normale con concentrazioni (EC2x) di 3,6, 0,37, 7,4 e 0,4 μM, necessarie rispettivamente per raddoppiare il tempo di protrombina (PT), il tempo di protrombina modificato (mPT), il tempo di tromboplastina parziale attivata ( APTT) e HepTest. Inoltre, Apixaban ha mostrato la potenza più elevata nel plasma umano e di coniglio, ma una potenza inferiore nel plasma di ratto e cane in entrambi i test PT e APTT [3].

In vivo: Apixaban ha mostrato un'eccellente farmacocinetica con una clearance molto bassa (Cl: 0,02 L kg-1h-1) e un basso volume di distribuzione (Vdss: 0,2 L/kg) nel cane. Inoltre, Apixaban ha mostrato anche un'emivita moderata con T1/2 di 5,8 ore e una buona biodisponibilità orale (F: 58%) [1]. Nei modelli di coniglio di trombosi dello shunt artero-venoso (AVST), trombosi venosa (VT) e trombosi arteriosa carotidea mediata elettricamente (ECAT), Apixaban ha prodotto effetti antitrombotici con EC50 di 270 nM, 110 nM e 70 nM in modo dose-dipendente[3 ]. Apixaban ha inibito significativamente l'attività del fattore Xa con un IC50 di 0,22 μM nel coniglio ex vivo[4]. Negli scimpanzé, Apixaban ha mostrato anche un piccolo volume di distribuzione (Vdss: 0,17 L kg-1), una bassa clearance sistemica (Cl: 0,018 L kg-1h-1) e una buona biodisponibilità orale (F: 59%) [5].

Riferimenti:
Pinto DJP, Orwat MJ, Koch S, et al. Scoperta dell'1-(4-metossifenil)-7-osso-6-(4-(2-ossopiperidin-1-il)fenil)-4, 5, 6, 7-tetraidro-1 H-pirazolo [3, 4- c] piridina-3-carbossamide (Apixaban, BMS-562247), un inibitore del sangue altamente potente, selettivo, efficace e biodisponibile per via orale fattore della coagulazione Xa[J]. Giornale di chimica medicinale, 2007, 50(22): 5339-5356.
Sidhu PS. Inibitori diretti del fattore Xa come anticoagulanti[J].
Wong PC, Crain EJ, Xin B, et al. Apixaban, un inibitore orale, diretto e altamente selettivo del fattore Xa: studi in vitro, antitrombotici e antiemostatici[J]. Giornale di trombosi ed emostasi, 2008, 6(5): 820-829.
Zhang D, He K, Raghavan N, et al. Metabolismo, farmacocinetica e farmacodinamica dell'inibitore del fattore Xa apixaban nei conigli[J]. Giornale di trombosi e trombolisi, 2010, 29(1): 70-80.
Egli K, Luettgen JM, Zhang D, et al. Farmacocinetica preclinica e farmacodinamica di apixaban, un inibitore potente e selettivo del fattore Xa[J]. Giornale europeo di metabolismo e farmacocinetica dei farmaci, 2011, 36(3): 129-139.

Apixaban è un inibitore altamente selettivo e reversibile del fattore Xa con valori Ki di 0,08 nM e 0,17 nM rispettivamente nell'uomo e nel coniglio[1].

Il fattore X, noto anche con l'omonimo fattore Stuart-Prower, è un enzima della cascata della coagulazione. Il fattore X viene attivato, per idrolisi, in fattore Xa da entrambi i fattori IX. Il fattore Xa è la forma attivata del fattore della coagulazione trombochinasi. L'inibizione del fattore Xa potrebbe offrire un metodo alternativo per l'anticoagulazione. Gli inibitori diretti del Xa sono anticoagulanti popolari [2].

In vitro: Apixaban ha mostrato un alto grado di potenza, selettività ed efficacia sul fattore Xa con Ki di 0,08 nM e 0,17 nM rispettivamente per il fattore Xa umano e il fattore Xa di coniglio [1]. Apixaban ha prolungato i tempi di coagulazione del plasma umano normale con concentrazioni (EC2x) di 3,6, 0,37, 7,4 e 0,4 μM, necessarie rispettivamente per raddoppiare il tempo di protrombina (PT), il tempo di protrombina modificato (mPT), il tempo di tromboplastina parziale attivata ( APTT) e HepTest. Inoltre, Apixaban ha mostrato la potenza più elevata nel plasma umano e di coniglio, ma una potenza inferiore nel plasma di ratto e cane in entrambi i test PT e APTT [3].

In vivo: Apixaban ha mostrato un'eccellente farmacocinetica con una clearance molto bassa (Cl: 0,02 L kg-1h-1) e un basso volume di distribuzione (Vdss: 0,2 L/kg) nel cane. Inoltre, Apixaban ha mostrato anche un'emivita moderata con T1/2 di 5,8 ore e una buona biodisponibilità orale (F: 58%) [1]. Nei modelli di coniglio di trombosi dello shunt artero-venoso (AVST), trombosi venosa (VT) e trombosi arteriosa carotidea mediata elettricamente (ECAT), Apixaban ha prodotto effetti antitrombotici con EC50 di 270 nM, 110 nM e 70 nM in modo dose-dipendente[3 ]. Apixaban ha inibito significativamente l'attività del fattore Xa con un IC50 di 0,22 μM nel coniglio ex vivo[4]. Negli scimpanzé, Apixaban ha mostrato anche un piccolo volume di distribuzione (Vdss: 0,17 L kg-1), una bassa clearance sistemica (Cl: 0,018 L kg-1h-1) e una buona biodisponibilità orale (F: 59%) [5].

Riferimenti:
Pinto DJP, Orwat MJ, Koch S, et al. Scoperta dell'1-(4-metossifenil)-7-osso-6-(4-(2-ossopiperidin-1-il)fenil)-4, 5, 6, 7-tetraidro-1 H-pirazolo [3, 4- c] piridina-3-carbossamide (Apixaban, BMS-562247), un inibitore del sangue altamente potente, selettivo, efficace e biodisponibile per via orale fattore della coagulazione Xa[J]. Giornale di chimica medicinale, 2007, 50(22): 5339-5356.
Sidhu PS. Inibitori diretti del fattore Xa come anticoagulanti[J].
Wong PC, Crain EJ, Xin B, et al. Apixaban, un inibitore orale, diretto e altamente selettivo del fattore Xa: studi in vitro, antitrombotici e antiemostatici[J]. Giornale di trombosi ed emostasi, 2008, 6(5): 820-829.
Zhang D, He K, Raghavan N, et al. Metabolismo, farmacocinetica e farmacodinamica dell'inibitore del fattore Xa apixaban nei conigli[J]. Giornale di trombosi e trombolisi, 2010, 29(1): 70-80.
Egli K, Luettgen JM, Zhang D, et al. Farmacocinetica preclinica e farmacodinamica di apixaban, un inibitore potente e selettivo del fattore Xa[J]. Giornale europeo di metabolismo e farmacocinetica dei farmaci, 2011, 36(3): 129-139.

Struttura chimica