Descrizione

Lenalidomide (CC-5013) è un derivato della talidomide e un immunomodulatore attivo per via orale.Lenalidomide (CC-5013) è un ligando dell'ubiquitina E3 ligasi cereblon (CRBN) e provoca l'ubiquitinazione selettiva e la degradazione di due fattori di trascrizione linfoide, IKZF1 e IKZF3, da parte dell'ubiquitina ligasi CRBN-CRL4.Lenalidomide (CC-5013) inibisce specificamente la crescita dei linfomi a cellule B maturi, incluso il mieloma multiplo, e induce il rilascio di IL-2 dai linfociti T.

Sfondo

La lenalidomide (nota anche come CC-5013), un derivato orale della talidomide, è un agente antineoplastico che esibisce attività antitumorale attraverso una varietà di meccanismi, tra cui l'attivazione del sistema immunitario, l'inibizione dell'angiogenesi e gli effetti antineoplastici diretti.È stato ampiamente studiato per il trattamento del mieloma multiplo e della sindrome mielodisplastica, nonché dei disturbi linfoproliferativi tra cui la leucemia linfocitica cronica (LLC) e il linfoma non Hodgkin.Secondo studi recenti, la lnalidomide promuove e ripristina la funzione del sistema immunitario nei pazienti affetti da LLC inducendo una sovraespressione di molecole costimolatorie nei linfociti leucemici per ripristinare l'immunità umorale e la produzione di immunoglobuline oltre a migliorare la capacità dei linfociti T e delle cellule leucemiche di formare sinapsi con T linfociti.

Riferimento

Ana Pilar Gonzalez-Rodriguez, Angel R. Payer, Andrea Acebes-Huerta, Leticia Hergo-Zapico, Monica Villa-Alvarez, Esther Gonzalez-Garcia e Segundo Gonzalez.Lenalidomide e leucemia linfatica cronica.BioMed Research International 2013.

In vitro

Lenalidomide è potente nello stimolare la proliferazione delle cellule T e l'IFN-γ e produzione di IL-2.È stato dimostrato che la lenalidomide inibisce la produzione di citochine pro-infiammatorie TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12 ed elevano la produzione della citochina antinfiammatoria IL-10 dalle PBMC umane.Lenalidomide sottoregola la produzione di IL-6 direttamente e anche inibendo l'interazione tra le cellule del mieloma multiplo (MM) e le cellule stromali del midollo osseo (BMSC), aumentando l'apoptosi delle cellule del mieloma[2].L'interazione dose-dipendente con il complesso CRBN-DDB1 è stata osservata con Talidomide, Lenalidomide e Pomalidomide, con valori di IC50 di ~30μM, ~3μM e ~3μM, rispettivamente, Queste cellule di espressione CRBN ridotta (U266-CRBN60 e U266-CRBN75) sono meno reattive delle cellule parentali agli effetti antiproliferativi Lenalidomide in un intervallo dose-risposta da 0,01 a 10μM[3].Lenalidomide, un analogo della talidomide, funge da colla molecolare tra l'ubiquitina ligasi E3 umana cereblon e CKIα è dimostrato che induce l'ubiquitinazione e la degradazione di questa chinasi, uccidendo così presumibilmente le cellule leucemiche mediante l'attivazione di p53.

La tossicità di dosi di lenalidomide fino a 15, 22,5 e 45 mg/kg tramite le vie di somministrazione IV, IP e PO.Limitate dalla solubilità nel nostro veicolo di dosaggio PBS, queste dosi massime ottenibili di lenalidomide sono ben tollerate con l'eccezione di un decesso di topo (di quattro dosati totali) alla dose di 15 mg/kg IV.In particolare, nello studio non sono state osservate altre tossicità a dosi IV di 15 mg/kg (n=3) o 10 mg/kg (n=45) o a qualsiasi altro livello di dose per via IV, IP e PO.

Conservazione

Struttura chimica

Dati biologici correlati

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