Descrizione

La lenalidomide (CC-5013) è un derivato della talidomide e un immunomodulatore attivo per via orale. La lenalidomide (CC-5013) è un ligando dell'ubiquitina E3 ligasi cereblon (CRBN) e provoca l'ubiquitinazione selettiva e la degradazione di due fattori di trascrizione linfoide, IKZF1 e IKZF3, da parte dell'ubiquitina ligasi CRBN-CRL4. La lenalidomide (CC-5013) inibisce specificamente la crescita dei linfomi a cellule B mature, compreso il mieloma multiplo, e induce il rilascio di IL-2 dalle cellule T.

Sfondo

La lenalidomide (nota anche come CC-5013), un derivato orale della talidomide, è un agente antineoplastico che esercita attività antitumorale attraverso una varietà di meccanismi, tra cui l'attivazione del sistema immunitario, l'inibizione dell'angiogenesi ed effetti antineoplastici diretti. È stato ampiamente studiato per il trattamento del mieloma multiplo e della sindrome mielodisplastica, nonché dei disturbi linfoproliferativi tra cui la leucemia linfocitica cronica (LLC) e il linfoma non Hodgkin. Secondo studi recenti, la Lnalidomide promuove e ripristina la funzione del sistema immunitario nei pazienti con CLL inducendo una sovraespressione di molecole costimolatorie nei linfociti leucemici per ripristinare l'immunità umorale e la produzione di immunoglobuline, oltre a migliorare la capacità delle cellule T e delle cellule leucemiche di formare sinapsi con T linfociti.

Riferimento

Ana Pilar Gonzalez-Rodriguez, Angel R. Payer, Andrea Acebes-Huerta, Leticia Hergo-Zapico, Monica Villa-Alvarez, Esther Gonzalez-Garcia e Segundo Gonzalez. Lenalidomide e leucemia linfocitica cronica. BioMed Ricerca Internazionale 2013.

In vitro

La lenalidomide è potente nello stimolare la proliferazione delle cellule T e l'IFN-γ e la produzione di IL-2. È stato dimostrato che la lenalidomide inibisce la produzione delle citochine proinfiammatorie TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12 e aumentano la produzione di citochina antinfiammatoria IL-10 da PBMC umani. La lenalidomide sottoregola la produzione di IL-6 direttamente e anche inibendo l'interazione delle cellule del mieloma multiplo (MM) e delle cellule stromali del midollo osseo (BMSC), che aumenta l'apoptosi delle cellule del mieloma[2]. L'interazione dose-dipendente con il complesso CRBN-DDB1 è stata osservata con talidomide, lenalidomide e pomalidomide, con valori IC50 di ~30μM, ~3μM e ~3μM, rispettivamente, Queste cellule ad espressione ridotta di CRBN (U266-CRBN60 e U266-CRBN75) sono meno reattive delle cellule parentali agli effetti antiproliferativi della lenalidomide in un intervallo dose-risposta compreso tra 0,01 e 10μM[3]. La lenalidomide, un analogo della talidomide, funziona come un collante molecolare tra l'ubiquitina ligasi cereblon E3 umana e la CKIα è stato dimostrato che induce l'ubiquitinazione e la degradazione di questa chinasi, presumibilmente uccidendo così le cellule leucemiche mediante l'attivazione di p53.

La tossicità di dosi di lenalidomide fino a 15, 22,5 e 45 mg/kg tramite vie di somministrazione IV, IP e PO. Limitate dalla solubilità nel nostro veicolo di dosaggio PBS, queste dosi massime ottenibili di lenalidomide sono ben tollerate con l'eccezione di un topo morto (su quattro dosi totali) alla dose di 15 mg/kg IV. In particolare, nello studio non sono state osservate altre tossicità a dosi IV di 15 mg/kg (n=3) o 10 mg/kg (n=45) o a qualsiasi altro livello di dose attraverso le vie IV, IP e PO.

Magazzinaggio

Struttura chimica

Dati biologici correlati

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