La drogatalidomidefu ritirato dal mercato negli anni '60 perché causava difetti devastanti nei neonati, ma allo stesso tempo era ampiamente usato per trattare la sclerosi multipla e altri tumori del sangue e può, insieme ai suoi parenti chimici, promuovere la distruzione cellulare di due proteine ​​specifiche che fanno parte del una famiglia di proteine ​​convenzionali “drug-free” (fattori di trascrizione) che hanno un modello molecolare specifico, il motivo del dito di zinco C2H2.

In un recente studio pubblicato sulla rivista internazionale Science, gli scienziati del MIT Boulder Institute e di altre istituzioni hanno scoperto che la talidomide e i farmaci correlati possono fornire un punto di partenza ai ricercatori per sviluppare un nuovo tipo di composto antitumorale che dovrebbe colpire circa 800 fattori di trascrizione che condividono lo stesso motivo. I fattori di trascrizione si legano al DNA e coordinano l'espressione di più geni, che spesso sono specifici per particolari tipi di cellule o tessuti; queste proteine ​​sono associate a molti tumori quando vanno male, ma i ricercatori hanno scoperto che può essere difficile individuarle per lo sviluppo di farmaci perché i fattori di trascrizione spesso mancano i siti in cui le molecole dei farmaci entrano in contatto diretto con loro.

La talidomide e i suoi parenti chimici pomalidomide e lenalidomide possono attaccare indirettamente i loro bersagli arruolando una proteina chiamata cereblon, due fattori di trascrizione che possiedono C2H2 ZF: IKZF1 e IKZF3. Cereblon è una molecola specifica chiamata ubiquitina ligasi E3 e può marcare proteine ​​specifiche per la degradazione da parte del sistema circolatorio cellulare. In assenza di talidomide e dei suoi parenti, cereblon ignora IKZF1 e IKZF3; in loro presenza promuove il riconoscimento di questi fattori di trascrizione e la loro etichettatura per l'elaborazione.

Un nuovo ruolo perQuestoanticofarmaco

Il genoma umano è in grado di codificare circa 800 fattori di trascrizione, come IKZF1 e IKZF3, che sono in grado di tollerare alcune mutazioni nel motivo C2H2 ZF; L'identificazione di fattori specifici che possono aiutare nello sviluppo di farmaci può aiutare i ricercatori a scoprire se altri fattori di trascrizione simili sono suscettibili ai farmaci simili alla talidomide. Se fosse presente un farmaco simile alla talidomide, i ricercatori potrebbero determinare le precise proprietà C2H2 ZF osservate dalla proteina cereblon, che ha poi analizzato la capacità ditalidomide, pomalidomide e lenalidomide per indurre la degradazione di 6.572 varianti specifiche del motivo C2H2 ZF nei modelli cellulari. Alla fine i ricercatori hanno identificato sei proteine ​​contenenti C2H2 ZF che sarebbero diventate sensibili a questi farmaci, quattro delle quali non erano state precedentemente considerate bersagli per la talidomide e i suoi parenti.

I ricercatori hanno poi eseguito la caratterizzazione funzionale e strutturale di IKZF1 e IKZF3 per comprendere meglio i meccanismi di interazione tra i fattori di trascrizione, cereblon e la relativa talidomide. Inoltre, hanno anche eseguito 4.661 modelli computerizzati mutazionali per vedere se si poteva prevedere che altri fattori di trascrizione si agganciassero al cereblon in presenza del farmaco. I ricercatori hanno indicato che i farmaci simili alla talidomide opportunamente modificati dovrebbero indurre cereblon a marcare isoforme specifiche del fattore di trascrizione C2H2 ZF per riutilizzarlo.